Streszczenie

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) jest przewlekłą chorobą zapalną, która przyczynia się do upośledzenia funkcji. Zmiany patologiczne w kręgosłupie i stawach krzyżowo-biodrowych prowadzą do postępującej niepełnosprawności. Badania ostatnich lat sugerują, że rozwój i przebieg ZZSK może być związany m.in. z niskim stężeniem witaminy D w surowicy i polimorfizmem receptora VDR, ponieważ u tej grupy pacjentów zaobserwowano istotne obniżenie stężenia 1,25(OH)2D3. Celem pracy było przedstawienie aktualnej wiedzy na temat związku między stężeniem witaminy D a rozwojem i przebiegiem ZZSK. Dokonano systematycznego przeglądu doniesień literaturowych na temat roli witaminy D w rozwoju i przebiegu ZZSK, opublikowanych w latach 2006–2016. Wykorzystano takie bazy jak: PubMed, Science Direct, Elsevier i Web of Science. Związek między stężeniem witaminy D a występowaniem ZZSK i ewaluacją objawów w badaniach były oceniane za pomocą wieloczynnikowej regresji logistycznej (OR) z 95%CI, testu t-Studenta lub nieparametrycznego oraz testu Chi2 dla zmiennych jakościowych. 

Badania kliniczno-kontrolne sugerują, że witamina D hamuje aktywność czynnika transkrypcyjnego NF-κB, co ogranicza wytwarzanie cytokin prozapalnych i zmniejsza natężenie objawów ZZSK. U pacjentów z ZZSK stwierdzono zaburzenie mineralizacji odcinka szyjnego i lędźwiowego kręgosłupa (osteopenia lub osteoporoza). Polimorfizm TaqI (rs731236) był związany z występowaniem ZZSK a nie obserwowano go w grupie kontrolnej. Największe protekcyjne działanie witaminy D w grupie pacjentów z ZZSK (p<0,001) zaobserwowano w odniesieniu do całkowitego stężenia witaminy D a najmniejsze w odniesieniu do 1,25(OH)2D3, (p=0,19). Wiele badań potwierdza związek między niedoborem witaminy D a rozwojem i niekorzystnym przebiegiem ZZSK.

Wstęp 

Zesztywniające zapalenia stawów kręgosłupa (ZZSK) jest przewlekłą, postępującą, chorobą zapalną należącą do grupy spondyloartropatii seronegatywnych. Charakterystyczna jest obecność stanu zapalnego w obrębie szkieletu osiowego, aczkolwiek u niektórych pacjentów objawy pojawiają się w obrębie stawów obwodowych. Nasilający się stan patologii najczęściej prowadzi do stopniowego usztywnienia i z czasem do znacznego ograniczenia ruchomości stawów kręgosłupa, klatki piersiowej a następnie stawów obwodowych [Mermerci Baskan B. i in. 2010]. Na rozwój i przebieg ZZSK wpływa wiele czynników, m.in. czas trwania choroby, stopień zaawansowania zmian czynnościowych, jakość życia (najczęściej oceniana za pomocą kwestionariusza ASQoL – Ankylosing Spondylitis Quality of Life), ocena funkcjonalna (oceniana według narzędzia: BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), ewaluacja stężenia białka C-reaktywnego (CRP), obecność i stężenie przeciwciał przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (anty-CCP) oraz obecność antygenu HLA-B27 [Reveille J.D. 2015]. 

Patologiczne zmiany w obrębie kręgosłupa i stawów krzyżowo-biodrowych charakteryzują się obecnością sydesmofitów i ankylozy. Długotrwały proces tych zmian oraz farmakoterapia przyspiesza pojawienie się osteoporozy, która pogłębia deformacje kostne, postępującą niepełnosprawność i narastające dolegliwości bólowe stawów kręgosłupa [Arends S., Spoorenberg A. 2011]. Innym czynnikiem, który przyczynia się do rozwoju osteoporozy jest niedobór witaminy D. W badaniach z udziałem 275 pacjentów z ZZSK [Klingberg E. i in. 2016, Yazmalar L. i in. 2013], 71 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów [Yazmalar L. i in. 2013] i 40 pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (MIZS) [Bouaddi I. i in. 2014] wykazano, że wysoka aktywność tych chorób reumatycznych była związana ze zmianami w metabolizmie witaminy D i zwiększeniem resorpcji kości.

Główny układ genów zgodności tkankowej klasy I (MHCI) odgrywa ważną rolę w prezentacji antygenu podczas adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej i kodowaniu ludzkich antygenów leukocytarnych (HLA). Wyróżnia się wiele podtypów HLA, z którymi związana jest genetycznie uwarunkowana podatność na zachorowanie. HLA-B27, jako cząsteczka MHCI, odpowiada za prezentację antygenów limfocytom T CD8 cytotoksycznym i jest ściśle związany z występowaniem ZZSK [Reveille J.D. 2011]. W kontekście powyższych procesów immunologicznych, ważną rolę odgrywa stężenie witaminy D we krwi. Ostatnie badania wykazały, że pacjenci z ZZSK mają istotnie niższe stężenie witaminy D a suplementacja witaminą D poprawia ich stan zdrowotny i obniża aktywność choroby. Prawidłowe stężenie witaminy D jest ważne z dwóch podstawowych względów: jako modulator układu odpornościowego, oraz zaangażowanie w profilaktykę przeciw osteoporozie w tej grupie pacjentów. W ramach niniejszego przeglądu literatury dokonano próby wyjaśnienia związku między stężeniem witaminy D w surowicy a podatnością, aktywnością i przebiegiem zzsk.

Opis zagadnienia Metabolizm witaminy D 

Aby witamina D mogła być aktywna biologicznie, musi zostać przekształcona w wątrobie przez cytochrom P450 (CYP)2R1 [Bikle D.D. 2014]. Nieaktywnie biologiczna forma 25(OH)D3 jest następnie przebudowana przez 1a-hydroksylazy 25-hydroksywitaminy D (CYP27B1) do postaci: 1,25(OH)2D3 (znany również jako kalcytriol) w nerkach, tworząc w ten sposób aktywną postać witaminy D [Schuster I. 2011]. W badaniu wyjaśniającym wewnątrzkomórkowe mechanizmy produkcji aktywnej postaci witaminy D, stwierdzono, że aktywność CYP27B1 w monocytach i makrofagach jest zależna od bodźca immunologicznego (IFN-γ przy współistnieniu innych ścieżek sygnałowych), stężenia parathormonu (PTH) i IGF-1 [Overbergh L. i in. 2006]. Witamina D to hormon steroidowy, który odgrywa istotną rolę w procesie wchłaniania jelitowego wapnia. Pobudza ona produkcję białka transportującego i wiążącego wapń w jelicie, ułatwiając jego wchłaniania. Jony wapnia są elementem wewnątrzkomórkowych szlaków sygnalizacyjnych. Wpływają na skuteczność przesyłania sygnałów miedzy neuronami, oraz między neuronami i komórkami mięśniowymi dzięki stymulacji uwalniania neuroprzekaźników z zakończeniach nerwowych [Jaworek J. 2012.]. Jony wapnia kontrolują stężenie cyklicznych nukleotydów, wydzielanie hormonów, aktywują wewnątrzkomórkowe enzymy (np. kinazy zależne od wapnia, fosfodiesteraza cAMP, almoduliny CaM-PK) oraz wpływają na procesy wzrostu, podziału i różnicowania komórek [Hu F. i in. 2014, Kuźnicki J. i in. 1989]. Jony wapnia są jednym z najważniejszych elementów układu elektrycznego serca. Mechanizm ten jest związany z regulacją stężenia Ca2+ wewnątrz komórki poprzez pompy siateczki sarkoplazmatycznej komórek mięśnia sercowego [Thastrup O i in. 1990, Yamaguchi M. 2014]. Jony wapnia są niezbędne dla procesu krzepnięcia krwi i fibrynolizy [Helle I. 1968]. Wapń wpływa na produkcję parathormonu (PTH), regulując gęstość kości. Parathormon (PTH) stymuluje syntezę 1,25(OH)2D w nerkach [Massfelder T., Helwig J.J. 2003]. 

Witamina D wpływa na proliferację, różnicowanie i apoptozę komórek [Chiang KC i in. 2012, Kovalenko P.L. i in. 2011]. To wielokierunkowe działanie witaminy D jest możliwe dzięki receptorowi jądrowemu witaminy D: VDR (vitamin D receptor). Liczne badania potwierdziły aktywność mitochondrialnej 1α-hydroksylazy w wielu rożnych tkankach ludzkiego organizmu (m.in. makrofagach, keratynocytach, łożysku, przytarczycach, komórkach nowotworowych i komórkach mięśni gładkich naczyń) oraz pozwoliły określić nowe miejsca produkcji aktywnej postać 1,25(OH)2D3 [Di Rosa M. i in. 2011, Ishikawa L.L. i in. 2014, Harishankar M. i in. 2014]. 1,25(OH)2D3 produkowane jest m.in. w: sercu, mózgu, tkance kostnej i tłuszczowej, mięśniach, skórze, jelicie, nerkach, trzustce (komórki β), przytarczycach, nadnerczach i wielu komórkach układu odpornościowego [Goeman F. i in. 2014]. W ciągu ostatnich lat udało się odkryć receptory witaminy D w około 40 różnych rodzajach tkanek [Harishankar M. i in. 2014]. Gen kodujący białko receptora witaminy D - VDR zlokalizowany jest w chromosomie 12q12-14 [Miyamoto K. i in. 1997]. Dzięki receptorowi jądrowemu VDR, witamina D wpływa na ekspresję genów kodujących określone białka [Kovalenko P.L. i in. 2011, Goeman F. i in. 2014]. Niedobór witaminy D jest związany z zaburzeniami mięśniowo-szkieletowymi, występowaniem nowotworów, chorobami autoimmunologicznymi, dermatologicznymi, zaburzeniami sercowo-naczyniowymi i chorobami nerek [Prakash S. i in. 2010, Prakash S., Shah N.D. 2009, Dorsch M.P. i in. 2014, Hossein-Nezhad A. i in. 2014.].

Stężenie witaminy D w surowicy a rozwój i aktywność ZZSK 

Liczne badania wskazują, że witamina D odgrywa rolę regulacyjną w układzie odpornościowym, zarówno na poziomie komórkowym jak i w zakresie stężenia cytokin [Hayes C.E. i in. 2003, Cantorna M.T. i Mahon B.D. 2005]. Wciąż dyskutowana jest rola deficytu witaminy D w etiologii chorób autoimmunologicznych takich jak: toczeń rumieniowaty układowy [Kamen D., Aranow C. 2008], cukrzyca typu I [Mohammadnejad Z. i in. 2012] lub reumatoidalne zapalenie stawów [Cutolo M. i in. 2009]. 

Wpływ mechanizmu sygnalizacji wewnątrzkomórkowej witaminy D na rozwój i przebieg ZZSK polega na regulowaniu procesu zapalnego, ekspresji określonych genów i oddziaływaniu na gospodarkę wapniowo – fosforanową. Wyniki meta-analizy potwierdzają odwrotną zależność pomiędzy 1,25OHD a występowaniem ZZSK. Autorzy uwzględnili fakt, iż okres półtrwania 1,25OHD w surowicy jest krótki, dlatego prosta zależność między stężeniem 1,25OHD a ZZSK była nieistotna statystycznie. Po zastosowaniu standaryzowanych średnich różnic (SMD) zaobserwowano odwrotny związek pomiędzy 1,25OHD i ZZSK, co sugeruje, że im wyższy poziom witaminy D w osoczu tym ryzyko rozwoju ZZSK jest mniejsze [Cai G. i in. 2015]. 

Z wcześniejszych badań wynika, że osteoporoza nierzadko towarzyszy ZZSK zarówno we wczesnym jak i późnym stadium choroby. Częstotliwość występowania osteoporozy u pacjentów z ZZSK szacuje się od 18,7% do 62% [Magrey M. i Khan M.A. 2010]. Etiologia tego zjawiska nie została w pełni wyjaśniona. Uważa się, że stopniowe unieruchomienie z uwagi na ból i ograniczenie ruchomości stawów kręgosłupa, czynniki genetyczne oraz leczenie glikokortykosteroidami stanowią istotne czynniki rozwoju osteoporozy w tej grupie pacjentów [Will R. i in. 1989]. W badaniu z udziałem 100 pacjentów ze zdiagnozowanym ZZSK stwierdzono znaczne zaburzenia gęstości kości (BMD – bone mineral density), szczególnie w obrębie kręgosłupa oraz wysokie wskaźniki stanu zapalnego w grupie badanej w porównaniu do grupy kontrolnej (150 zdrowych osób) [Singh H.J. i in. 2013]. Inne badania również potwierdziły tę zależność [Magrey M. i in. 2013]. Wysokie stężenie cytokin prozapalnych, takich jak IL-1 i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) odgrywają ważną rolę w patogenezie przewlekłego zapalenia i oddziałują na pracę osteoblastów i osteoklastów [Lange U. i in. 2005]. Witamina D ma działanie silnie przeciwzapalne u pacjentów z ZZSK. Jest silnym modulatorem immunologicznym. Komórki dendrytyczne (DCs, ang. Dendritic Cells) są wyspecjalizowanymi komórkami prezentującymi antygen (APCs, Antigen Presenting Cells) [Dacki A. i Wu L. 2003]. Komórki DCs są głównym celem dla aktywności immunomodulacyjnej 1,25(OH)2D3 poprzez zahamowanie różnicowania i dojrzewania komórek DCs, co prowadzi do obniżenia ekspresji cząsteczek kostymulujących MHC-II (CD40, CD80 i CD86) i zmniejszenie wytwarzania IL-12 [Gutierrez J.A. i in. 2014]. Obniżenie stężenia IL-12 następuje poprzez zmniejszenie aktywności jądrowego czynnika tranksrypcyjnego (NF-κB - nuclear factor kappa B), co stanowi także ważny mechanizm przeciwnowotworowy [Geldmeyer-Hilt K. i in. 2011]. Ponadto, 1,25(OH)2D3 zwiększa produkcję IL-10 i promuje apoptozę komórkową. Wszystkie te efekty 1,25(OH)2D3 hamują aktywację komórek T [Cantorna M.T. i in. 2015]. Aktywna postać: 1,25(OH)2D3 wydaje się wywierać autoregulacyjny wpływ przez hamowanie różnicowania prekursorów monocytów do niedojrzałych komórek DCs. Witamina D w formie kompleksu z białkiem nośnikowym (vitamin D binding protein, VDBP) jest transportowana do komórek docelowych. Kompleks VDBP pobudza makrofagi oraz nasila chemotaksję monocytów i neutrofilów. Mutacje genu VDR mogą być istotne dla działania witaminy D na komórki immunokompetentne, wpływając na przebieg i rozwój zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa [Baroni E. i in. 2007]. 

Zarówno czynniki genetyczne jak i behawioralne przyczyniają się do rozwoju ZZSK. Odkrycie wariantów genetycznych VDR powiązanych z podatnością na określone choroby przyczynia się istotnie do postępu w medycynie prewencyjnej. Są to polimorfizmy: FokI, ApaI, BsmI, TaqI, EcoRV, Tru91, Cdx2 [Ye W.Z. i in. 2000, Morrison N.A. i in. 1992, Zhang Z.T. i in. 2014].Część doniesień literaturowych sugeruje, że te odmiany w genie VDR i niedobór witaminy D mogą przyczynić się do rozwoju zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. W badaniu z udziałem 620 pacjentów z ZZSK stwierdzono, że obecność polimorfizmu Taq-I (rs731236) jest związana z występowaniem choroby w porównaniu do grupy kontrolnej [Cai G. i in. 2016]. 

Polimorfizmy genu VDR mogą wpływać na stężenia kalcydiolu i kalcytriolu w surowicy krwi. Kalcytriol hamuje sekrecję cytokin prozapalnych takich jak: IL-1, IL-2, IL-6, IL-23, TNF i IFN-γ, dlatego uważa się, że witamina D może zmniejszać stężenie biomarkerów stanu zapalnego u pacjentów z ZZSK [Chishimba L. i in. 2010, Song G.G. i in. 2015, Li, C. i in. 2015.]. Witamina D3 wzmacnia układ immunologiczny poprzez pobudzenie chemotaksji i fagocytozy oraz zwiększenie aktywności indukowanej syntezy tlenku azotu (iNOS) [Di Rosa M i in. 2011]. Ustalono również odwrotną zależność pomiędzy poziomem witaminy D w surowicy a intensywnością odczuwanego bólu, co ma istotny wpływ na odczuwanie dolegliwości bólowych kręgosłupa pacjentów z ZZSK [Turner M.K. i in. 2008, Kjaergaard M. i in. 2012, Knutsen K.V. i in. 2010.]. Badania potwierdzają zależność między wysokim stężeniem aktywnej formy 1,25 (OH)2 D3 w surowicy a lepszą oceną jakości życia pacjentów z ZZSK, ocenioną w badaniu na podstawie skali BASDAI [Cai G. i in. 2015]. 

Niedobór witaminy D jest uważany za jedną z przyczyn autoimmunologicznych chorób zapalnych jelit [Santos-Antunes J. i in. 2016] oraz chorób zwyrodnieniowych stawów poprzez wielokierunkowe biologiczne oddziaływanie na prawidłowy rozwój chrząstki stawowej [Tetlow L.C. i Woolley D. 2001]. 

Podsumowanie 

Witamina D jest ważnym modulatorem immunologicznym zaangażowanym w rozwój i przebieg chorób autoimmunologicznych. Wydaje się, że agoniści VDR głównie hamują różnicowanie komórek DC i prozapalne komórki T, takie jak komórki Th1 i Th17. Rozważając aspekty związane z wpływem witaminy D na rozwój i przebieg zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, wydaje się, że mechanizm zależności między występowaniem niedoborów witaminy D a rozwojem i niekorzystnym przebiegiem ZZSK nie jest do końca wyjaśniony. Badania epidemiologiczne wskazują na częstsze występowanie chorób autoimmunologicznych na obszarach gdzie występują niedobory witamin D [Cantorna M.T. i Mahon B.D. 2004]. 

Należy również zwrócić uwagę na to, iż doustna suplementacja musi zawierać witaminę D3 a nie D2 oraz powinna być przyjmowana razem z witaminą K2 [Hirano J. i Ishii Y. 2002]. Badania nad witaminą D są trudne z uwagi na koszty i konieczność uwzględnienia wielu czynników zakłócających badaną zależność, np. dieta. Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną (w tym ZZSK) powinni przyjmować witaminę D jako środek zapobiegający osteoporozie w wyniku leczenia glikokortykosteroidami (GKS) oraz jako wsparcie suplementacyjne dla obniżenia aktywności choroby [Rass P. i in. 2006]. 

Literatura 

*Arends S., Spoorenberg A., Bruyn G.A.W., i in. 2011. The relation between bone mineral density, bone turnover markers, and vitamin D status in ankylosing spondylitis patients with active disease: a cross-sectional analysis. Osteoporos. Int. 22(5): 1431–1439.

*Baroni E., Biffi M., Benigni F. i in. 2007. VDR-dependent regulation of mast cell maturation mediated by 1,25- dihydroxyvitamin D3. J. Leukoc. Biol. 81(1): 250-262.

*Bikle D.D. 2014. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Chem. Biol. 21: 319–29.

*Bouaddi I., Rostom S., El Badri D. i in. 2014. Vitamin D concentrations and disease activity in Moroccan children with juvenile idiopathic arthritis. BMC Musculoskelet. Disord.15: 115. doi:10:1186/1471-2474-15-115.

*Cai G., Wang L., Fan D. i in. 2015. Vitamin D in ankylosing spondylitis: Review and meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 438: 316-322.

*Cai G., Zhang X., Xin L. i in. 2016. Associations between vitamin D receptor gene polymorphisms and ankylosing spondylitis in Chinese Han population: a case-control study. Osteoporos Int. [Epub ahead of print].

*Cantorna M.T., Mahon B.D. 2004. Mounting evidence for vitamin D as an environmental factor affecting autoimmune disease prevalence. Exp. Biol. Med. (Maywood). 229: 1136–1142.

*Cantorna M.T., Mahon B.D. 2005. D-hormone and the immune system. J Rheumatol Suppl. 76:11–20

*Cantorna M.T., Snyder L., Lin Y.D., Yang L. 2015. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells. Nutrients. 7(4): 3011-21.

*Chiang K.C., Yeh C.N., Chen S.C. i in. 2012. MART-10, a new generation of vitamin D analog, is more potent than 1α,25-dihydroxyvitamin D(3) in inhibiting cell proliferation and inducing apoptosis in ER+ MCF-7 breast cancer cells. Evid. Based. Complement. Alternat. Med. 2012: 310872. doi:10.1155/2012/310872.

*Chishimba L., Thickett D.R., Stockley R.A. i in. 2010. The vitamin D axis in the lung: a key role for vitamin Dbinding protein. Thorax. 65: 456-462.