Streszczenie

Młodzieńcza skolioza idiopatyczna jest najczęstszą formą zniekształcenia kręgosłupa u dzieci. Etiologia choroby nie została do tej pory wyjaśniona. Obecnie za najbardziej prawdopodobną uważa się teorię wieloczynnikową. Część autorów proponuje przyjęcie melatoniny jako czynnika sprawczego w rozwoju młodzieńczej skoliozy idiopatycznej, popierając swoje założenie szeregiem badań naukowych na zwierzętach, u których usunięto szyszynkę, wywołując w ten sposób skoliozę. Udowodniono pośredni i bezpośredni wpływ tego hormonu na prawidłowy rozwój układu kostno-szkieletowego. Równie ważna wydaje się rola kalmoduliny czy osteoprotegeryny. Został udowodniony wzrost stężenia kalmoduliny płytkowej i kalmoduliny w bioptatach mięśni przykręgosłupowych po stronie wypukłej skrzywienia u osób dotkniętych chorobą. Z kolei osteoprotegeryna modyfikuje różnicowanie osteoklastów i osteoblastów. Substancje te mają bezpośredni wpływ na gospodarkę wapniowo-fosforanową komórki i potencjalnie mogą odpowiadać za zniekształcenie kręgosłupa występujące u dorastającej młodzieży. W trakcie badań jest rola estrogenów. Nadal niejasna pozostaje także rola czynników wzrostu czy trombospondyn. Dodatkowo w badaniach molekularnych odkryto szereg genów predysponujących do wystąpienia młodzieńczej skoliozy idiopatycznej. Pozostaje pytanie, które z zaburzeń rozwojowych mięśni i układu kostnego pojawiają się jako pierwsze w rozwoju skoliozy, a które są już wynikiem samego zniekształcenia kręgosłupa. Poznanie czynnika wywołującego chorobę, a także czynników odpowiedzialnych za ryzyko progresji skrzywienia decyduje o wyborze sposobu leczenia tej jednostki chorobowej.

Rozwinięcie

Po raz pierwszy zniekształcenie kręgosłupa opisał Hipokrates, a określenia „skolioza” (łac. scoliosis, gr. scolios – krzywy) użył Galen. W późniejszym okresie intensywne badania deformacji kostnych kręgosłupa były prowadzone m.in. przez Bauera, Nathana czy Whitmana, a w XX wieku zostały upowszechnione przez Scoliosis Research Society. Skolioza definiowana jest jako trójwymiarowe zniekształcenie kręgosłupa rozwijające się jednocześnie w trzech płaszczyznach: czołowej (wygięcie boczne kręgosłupa), strzałkowej (zniekształcenie kifozy piersiowej lub lordozy lędźwiowej) i poprzecznej (rotacja osiowa kręgosłupa). Podstawę rozpoznania stanowi skrzywienie przekraczające 10 stopni, mierzone metodą Cobba na radiogramie przednio-tylnym w pozycji stojącej w płaszczyźnie czołowej.
W piśmiennictwie przedstawiany jest różny podział skolioz, w zależności od etiologii, lokalizacji czy wielkości zniekształcenia kręgosłupa. Najbardziej znana klasyfikacja dzieli skoliozy na czynnościowe i strukturalne, wśród których możemy wyróżnić: skoliozy kostnopochodne, neuropochodne, mięśniopochodne oraz idiopatyczne. Najczęściej używany podział skolioz idiopatycznych zależy od wieku pacjenta i obejmuje trzy typy: wczesnodziecięcy, dziecięcy i skoliozę dorastających. Przedstawiona charakterystyka poszczególnych typów, zaprezentowana, nie uwzględnia częstości występowania skoliozy idiopatycznej, która stanowi około 80% wszystkich przypadków i dotyczy 2–4% dzieci pomiędzy 10. a 16. rokiem życia. Największe znaczenie kliniczne ma ryzyko progresji zniekształcenia, które zależy od kilku czynników, takich jak płeć, wiek rozpoznania skoliozy czy wielkość kąta Cobba w momencie rozpoznania. Częściej dotyczy ono płci żeńskiej i stanowi wskazanie do interwencji u 10% pacjentów ze skoliozą idiopatyczną. Biorąc pod uwagę czas pierwszej miesiączki czy potencjał wzrostu, można przewidzieć ryzyko progresji skrzywienia kręgosłupa. W diagnostyce tej jednostki chorobowej, poza szeregiem metod radiologicznych, z oceną wieku kostnego włącznie, należy pamiętać o podstawowym badaniu fizykalnym z oceną dziecka w skłonie, czyli o tzw. teście Adamsa, niezwykle przydatnym i czułym w przesiewowych badaniach młodzieży w kierunku skrzywienia kręgosłupa. 

Patogeneza skolioz idiopatycznych jest złożona. Od wielu lat podejmuje się szereg badań w celu wyjaśnienia mechanizmów leżących u podłoża tej jednostki chorobowej. W efekcie sformułowano kilka koncepcji etiologicznych, jednak aktualnie za klasyczną uznaje się teorię wieloczynnikową. Potwierdzono występowanie skoliozy idiopatycznej rodzinnie w badaniach bliźniąt monozygotycznych z częstością do 73% i bliźniąt dizygotycznych do 36%. Obecnie dane wskazują na podłoże genetyczne związane z dziedziczeniem wielogenowym, ale sposób dziedziczenia nie został do końca wyjaśniony, pomimo odkrycia szeregu genów predysponujących do wystąpienia skoliozy idiopatycznej, takich jak gen MTNR1B, CHD7 czy SNTGI. Czynników sprawczych rozwoju choroby upatruje się w zaburzeniach wzrostu dziecka, zaburzeniach wzrastania i rozwoju kręgosłupa, jego więzadeł, krążków międzykręgowych i mięśni przykręgosłupowych, anomaliach rdzenia kręgowego, nieprawidłowościach funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego, zaburzeniach hormonalnych czy w czynnikach biomechanicznych. Prowadzone są również badania nad wpływem autonomicznego układu nerwowego na rozwój skoliozy idiopatycznej, asymetrii ludzkiego organizmu czy asymetrii przedsionkowej oraz nad rolą grzbietowych sił ścinających. Dyskusyjna jest kolejność pojawiania się wymienionych anomalii. Pozostaje także otwarte pytanie, które z zaburzeń są przyczyną powstawania skoliozy idiopatycznej, a które z nich pojawiają się wtórnie do zniekształcenia ciała. 

Jedna z ciekawszych teorii powstawania skoliozy idiopatycznej zakłada, że decydujący wpływ na występowanie i rozwój choroby wywiera melatonina. Dyskusję rozpoczętą przez Thillarda podjął Dubousset w drugiej połowie ubiegłego stulecia, po opublikowaniu badań doświadczalnych na zwierzętach, u których po usunięciu szyszynki obserwowano postępujące skrzywienie kręgosłupa. Prace kontynuował Machida, który także odnotował deformację kręgosłupa u kurcząt po pinealektomii. Wyniki jego badań zostały potwierdzone przez kolejnych autorów, a podobne zabiegi wykonano u innych gatunków zwierząt, takich jak myszy, szczury, chomiki, króliki czy łosoś szlachetny(. Kolejne doniesienia naukowe wskazywały na obniżone stężenie melatoniny u ludzi z progresją skrzywienia kręgosłupa o minimum 10 stopni w ciągu 12 miesięcy w porównaniu z pacjentami ze stabilnym skrzywieniem oraz z grupą kontrolną. Wysunięto hipotezę, że melatonina odgrywa decydującą rolę w etiopatogenezie skoliozy idiopatycznej. Wnioski Machidy dotyczące wywoływania skoliozy idiopatycznej po usunięciu szyszynki kontestowali naukowcy, których wyniki badań nie były jednolite. Obniżone stężenie melatoniny u osób z idiopatyczną skoliozą nie znajdowało potwierdzenia we wszystkich eksperymentach. Wydaje się, że problemem są nie tyle błędne wnioski autorów, ile zły dobór materiału doświadczalnego, m.in. zwierząt doświadczalnych. Kontrowersyjne było także założenie bezpośredniego wpływu melatoniny na układ kostny. 

Człowiek w trakcie ewolucji przyjął postawę wyprostną i osiągnął zdolność poruszania się na kończynach dolnych. Nie istnieje w przyrodzie żaden gatunek, który odzwierciedlałby taki rozkład sił biomechanicznych działających na kręgosłup jak u rodzaju ludzkiego. Wydaje się więc, że o różnicy między skrzywieniem kręgosłupa u zwierząt a skoliozą idiopatyczną występującą u ludzi decydują przede wszystkim dwunożność, warunkująca specyficzny rozkład sił na układ kostny, a także wzajemny wpływ kręgosłupa, klatki piersiowej i miednicy. 

W miarę rozwoju nauk medycznych możliwy wpływ melatoniny na stan kośćca został w większości wyjaśniony, a jej oddziaływanie na osteoblasty i osteoklasty – udowodnione. Rola przekaźników drugiego rzędu na szlaku działania tego hormonu również wydaje się przejrzysta. Osteogeneza zależy m.in. od stężenia kalcytoniny, estrogenów i androgenów, hormonów osi somatotropinowej czy insulinopodobnego czynnika wzrostu. Z kolei najważniejszy wpływ na osteolizę mają parathormon, witamina D3, glikokortykosteroidy, interleukina 1, interleukina 6 czy wolne rodniki tlenowe. Wiadomo też, że melatonina może wpływać na obrót kostny dwojako: po- średnio i bezpośrednio. Pośrednio – działając na wymienione substancje i kontrolując równowagę pomiędzy procesami kościotworzenia oraz procesami kościogubnymi, natomiast bezpośrednio – przyśpieszając różnicowanie i zwiększając aktywność osteoblastów bądź zmniejszając różnicowanie osteoklastów. Badania właściwości mechanicznych i densytometrycznych kości, a także produktów metabolicznych obrotu kostnego, takich jak fosfataza zasadowa, kalcemia, fosfatemia, C-końcowy propeptyd prokolagenu typu I, C-końcowy telopeptyd kolagenu typu I czy hydroksyprolina, udowadniają wpływ melatoniny na układ kostno-szkieletowy. Spadek stężenia tego hormonu wraz z wiekiem w konsekwencji może prowadzić do osteoporozy. Osteoporoza wynika z obniżonej gęstości kości, która powszechnie występuje również u pacjentów z idiopatyczną skoliozą. Część badaczy twierdzi, że osteopenia może być używana jako czynnik prognostyczny progresji skrzywienia kręgosłupa. 

Kolejne badania nad etiologią młodzieńczej skoliozy idiopatycznej skupiły się na znaczeniu i funkcji kalmoduliny. Kalmodulina to białko odgrywające kluczową rolę w gospodarce wapniowej poprzez wiązanie wapnia wewnątrz siateczki śródplazmatycznej i utrzymywanie równowagi wapniowej w komórce. Pierwszym krokiem było stwierdzenie zmian struktury i funkcji trombocytów u pacjentów dotkniętych chorobą. Skłoniło to do dalszych poszukiwań związku kalmoduliny z młodzieńczą skoliozą idiopatyczną. Budowa włókien aktynowych i miozyny oraz zdolność kurczliwości mikrofilamentów płytek krwi jest podobna do układu kurczliwego w mięśniach szkieletowych i pośrednio odzwierciedla ich fizjologię oraz kondycję skurczowo-rozkurczową. Zaburzenia ich budowy i funkcji u pacjentów z idiopatyczną skoliozą były potencjalnie postrzegane jako bezpośrednia przyczyna choroby. Kolejne badania stężenia kalmoduliny płytkowej oraz bioptatów mięśni przykręgosłupowych zdawały się potwierdzać tę tezę. Stwierdzono bowiem wzrost stężenia kalmoduliny płytkowej u pacjentów z progresją skrzywienia kręgosłupa i zaproponowano ocenę jej wartości jako czynnika uzupełniającego w analizie ryzyka postępu schorzenia. Również związki o działaniu antagonistycznym do kalmoduliny, np. tamoksyfen, mogą potencjalnie wpływać na deformację kręgosłupa poprzez zmianę napięcia mięśni przykręgosłupowych. Melatonina także jest substancją o pośrednim działaniu antykalmodulinowym. Badania na ludziach potwierdzają wyższe stężenia kalmoduliny w bioptatach mięśni przykręgosłupowych po stronie wypukłej skrzywienia niż po stronie wklęsłej. Nie można jednak jednoznacznie stwierdzić, czy zmiany te pojawiają się pierwotnie, czy są wtórnym efektem deformacji kośćca i mięśni. Znaczenie kalmoduliny w etiologii skoliozy idiopatycznej wydaje się istotne. Potrzebne są jednak kolejne badania potwierdzające i w pełni wyjaśniające jej rolę w tej jednostce chorobowej. Przyszłościowe wydaje się badanie wpływu systemu RANKL/RANK/OPG na układ kostno-szkieletowy w rozwoju młodzieńczej skoliozy idiopatycznej. Różnicowanie i aktywność osteoklastów są regulowane przez białko RANKL (receptor activator of nuclear factor-κB ligand – ligand aktywatora receptora jądrowego czynnika κB), należące do rodziny czynników martwicy nowotworu (tumour necrosis factor, TNF). RANKL może łączyć się z receptorem zlokalizowanym na błonie komórkowej osteoklastów, tzw. receptorem RANK – aktywującym jądrowy czynnik NF-κB. Po połączeniu jest silnym stymulatorem resorpcji kostnej. Osteoprotegeryna (OPG) – rozpuszczalny receptor białkowy podobny do RANK – również należy do rodziny czynników martwicy nowotworu TNF. Działanie osteoprotegeryny polega na hamowaniu resorpcji kostnej poprzez połączenie z RANKL i uniemożliwienie połączenia RANKL–RANK. Parathormon i 1,25-dihydro- ksycholekalcyferol, aktywna forma witaminy D3, pobudzają ekspresję RANKL kosztem OPG, stymulując resorpcję kostną. Natomiast substancje zwiększające ekspresję osteoprotegeryny hamują procesy resorpcyjne kości. Wzrost poziomu RANKL lub zaburzenia stosunku pomiędzy RANKL a OPG, które wykryto u pacjentów chorujących na młodzieńczą skoliozę idiopatyczną, mogą więc stanowić jeden z czynników decydujących o rozwoju choroby. Istotne znaczenie w rozwoju choroby mogą mieć estrogeny oraz ich wpływ na inne hormony wydzielania wewnętrznego czy interakcje z kalmoduliną. Badania potwierdzające takie założenie skupiają się na określeniu odpowiednich stężeń wapnia i kalmoduliny do prawidłowej funkcji transkrypcyjnej receptora estrogenowego α. Rola hormonów płciowych w gospodarce kostno-szkieletowej jest powszechnie znana. Autorzy badań próbują udowodnić, że stężenie estrogenów lub agonistów receptora estrogenowego może wpływać na funkcję osteoblastów, jednocześnie biorąc udział w powstawaniu skoliozy.

Kolejnymi czynnikami branymi pod uwagę w wyjaśnianiu etiologii skrzywień kręgosłupa są czynniki wzrostu, takie jak insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin-like growth factor, IGF). Pobudzenie receptora IGF-1 wpływa istotnie na fizjologiczny rozwój mięśni szkieletowych oraz regenerację mięśni po urazach. Zahamowanie jego działania poprzez nośnik białkowy IGF hamuje różnicowanie mięśni szkieletowych. Prawidłowe funkcjonowanie aparatu mięśni przykręgosłupowych jest niezbędne do prawidłowego rozwoju kręgosłupa. Na rozwój i funkcjonowanie mięśni poprzecznie prążkowanych ma również wpływ rodzina trombospondyn (TSP). Trombospondyny to glikoproteiny macierzy zewnątrzkomórkowej odpowiedzialne za proliferację, adhezję i migrację komórek. Wśród trombospondyn wyróżniamy TSP-1, TSP-2, TSP-3, TSP-4 i TSP-5. Uczestniczą one w fizjologicznym funkcjonowaniu całego układu ruchu człowieka. Istotna dla układu mięśniowo-kostnego wydaje się trombo- spondyna 4, obecna w mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych, śródbłonku naczyń krwionośnych i mięśniach gładkich. TSP-4 wiąże kolagenowe i niekolagenowe białka macierzy pozakomórkowej, co może zmieniać organizację cytoszkieletu aktynowego komórki. Zawiera także dodatkowe miejsce wiązania wapnia. TSP-5 (również: cartilage oligomeric matrix protein, COMP) wpływa znamiennie na regulację gospodarki wapniowo-fosforanowej komórki. Prezentowana jest w tkance chrzęstnej oraz ścięgnach i prawdopodobnie wywiera zasadniczy wpływ na patologię układu ruchu. Bywa traktowana jako marker choroby zwyrodnieniowej stawów. Wpływ rodziny trombospondyn na rozwój zaburzeń szkieletu człowieka wydaje się znaczący. Konieczne są jednak kolejne badania doświadczalne z zakresu biologii molekularnej charakteryzujące te glikoproteiny. 

Tak długa lista potencjalnych czynników sprawczych wciąż nie jest zamknięta. W miarę poznawania nowych ogniw regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej zainteresowanie badaczy kieruje się w stronę potencjalnej roli białka Klotho i czynnika wzrostowego fibroblastów 23 (fibroblast growth factor 23, FGF-23) w patogenezie skoliozy idiopatycznej. Zagadnienie to wymaga dalszych badań.